Kisah di Balik Obat Covid-19 Pertama Buatan China

Hentikan penelitian HIV

Pada 2012, saat muncul wabah MERS di Arab Saudi, Zhang mulai bekerja sama dengan Wang Xinquan, dari Fakultas IPA dan menentukan mekanisme struktural bagian penting dari virus corona, membantu memahami bagaimana virus itu menginfeksi manusia.

Segera setelah itu, tim menemukan antibodi monoklonal manusia pertama yang dapat menetralkan virus corona yang menyebabkan MERS, mempublikasikan hasilnya dalam jurnal Science Translational Medicine.

Antibodi monoklonal adalah protein yang disekresikan oleh sel-sel kekebalan untuk melindungi kita dari infeksi dan perkembangan penyakit.

Setelah dikembangkan di laboratorium, mereka dapat direkayasa dan dimasukkan kembali ke pasien untuk melancarkan serangan terhadap patogen yang menyerang seperti Sars-CoV-2.

Ketika kasus penyakit misterius muncul di Wuhan pada Januari tahun lalu. Zhang merasa perlu segera bertindak. Dia awalnya tidak sepenuhnya yakin seberapa menular virus tersebut atau bagaimana virus itu mengacaukan dunia, tapi dia memutuskan menghentikan semua yang sedang dikerjakan lab dan fokus pada patogen baru.

"Saya merasa wabah tersebut akan lebih ganas daripada SARS, hanya dengan melihat laju pertumbuhan kasus. Saat Dr Zhong Nanshan mengumumkan virus itu dapat menyebar dari manusia ke manusia, saya tahu ini bukan masalah sederhana," kata Zhang, merujuk kepada spesialis penyakit pernapasan yang berkunjung ke Wuhan.

"Kami harus berkomitmen penuh dan melakukan semua yang kami bisa bahkan ketika kami tidak begitu yakin tentang situasinya."

Zhang dan Wang mengumpulkan sumber daya dari dua laboratorium mereka dan menangani hal yang tidak diketahui dari virus corona baru bersama-sama, dengan beberapa peneliti menganalisis struktur virus, beberapa bekerja pada antibodi dan beberapa mengembangkan vaksin.

Butuh beberapa saat bagi para ilmuwan untuk mengetahui seperti apa virus itu, yang kemudian dikenal sebagai Sars-CoV-2, dan bagaimana strukturnya, tetapi sebuah gambar mulai terlihat.

Virus ini memiliki empat protein struktural utama. Salah satunya, protein lonjakan, menutupi permukaan virus dan dapat mengikat reseptor sel inang angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) untuk memulai infeksi.

Pada Februari, Zhang dan Wang menguraikan struktur bagian dari protein lonjakan yang disebut receptor-binding domain (RBD), yang berakhir di ACE2 dan menyebabkan infeksi. Temuan itu dipublikasikan di jurnal Nature pada Maret tahun itu.

Bekerja sama dengan Zhang Zheng dan Liu Lei di Rumah Sakit Rakyat No 3 Shenzhen, Zhang dan Wang dari Tsinghua adalah yang pertama di dunia yang mengisolasi antibodi monoklonal dari sekelompok pasien yang baru sembuh di Shenzhen. Para pasien adalah kelompok keluarga dan telah bepergian ke Wuhan.

Antibodi yang mengenali RBD dapat dengan kuat menetralkan virus dan memblokir infeksi. Temuan itu diserahkan ke Nature pada Maret 2020 dan diterbitkan pada Mei.

"Kami tahu protein lonjakan sangat penting dalam memasuki sel inang. Kami menemukan struktur RBD terlihat sangat mirip dengan Sars-CoV-1 (virus yang menyebabkan Sars), tetapi antarmuka RBD yang mengikat ACE2 sangat berbeda," jelas Zhang.

Perbedaannya berarti beberapa antibodi dapat menetralkan Sars-CoV-1 tetapi tidak Sars-CoV-2, atau sebaliknya. Temuan ini menjelaskan bagaimana mengidentifikasi antibodi yang ditujukan pada satu antigen yang dapat bekerja melawan yang lain.

"Kami memperoleh protein penting yang murni dan benar secara struktural karena kerja sama kami dalam biologi struktural. Protein tersebut dapat digunakan sebagai umpan untuk menangkap antibodi yang tepat dari pasien yang terinfeksi - Anda mendapatkan antibodi sampah jika umpan Anda sampah," kata Zhang.

Para peneliti menandai sel B, sejenis sel putih yang menghasilkan molekul antibodi, dari pasien yang terinfeksi untuk menyaring mereka yang terikat dengan bagian RBD dari protein lonjakan virus corona.

Akhirnya, total 206 antibodi dipilih. Genom diurutkan sehingga molekul tersebut dapat direkonstruksi sebagai protein bagi para peneliti untuk mengevaluasi seberapa baik mereka terikat dengan lonjakan dan seberapa baik mereka dapat menetralkan virus.

Pada awal Maret, 206 kandidat dikurangi menjadi dua - keduanya ditemukan pada pasien lanjut usia.

"Reaksi antibodi sangat kuat pada dua pasien lanjut usia ini. Pasien yang lebih muda menderita gejala yang lebih ringan dan reaksi antibodi mereka lebih ringan," jelasnya.

Antibodi monoklonal yang dikembangkan di laboratorium - yang dikenal sebagai kombinasi BRII-196/BRII-198 - dibuat khusus untuk menargetkan bagian penting dari virus corona dan dikloning untuk produksi massal sebelum disuntikkan kembali ke manusia untuk membantu memerangi infeksi.

"Antibodi ini adalah yang terbaik dari yang terbaik, yang menangani pukulan dahsyat terhadap virus. Efek seperti itu langsung bekerja, hanya beberapa menit setelah disuntikkan ke seseorang," kata Zhang.

Efektif hampir 80 persen

Berdasarkan analisis pendahuluan uji coba tiga fase di AS, Brasil, Argentina, dan Meksiko, kombinasi tersebut menunjukkan 78 persen efektif mengurangi rawat inap dan kematian.

Zhang mengatakan, obat tersebut telah digunakan pada lebih dari 800 pasien Covid-19 dengan tingkat keparahan yang beragam di China, dan ampuh meningkatkan kekebalan dan mengurangi keparahan penyakit.

Obat tersebut dikembangkan berdasarkan antibodi pasien yang terinfeksi varian asli Sars-CoV-2 atau virus penyebab Covid, tapi juga bisa melawan varian virus corona lainnya.

"Setiap kali varian baru muncul, kami akan menguji bagaimana antibodi kami bekerja dengan hati-hati dan gentar karena obat akan sia-sia jika satu varian lolos dari antibodi, tetapi sejauh ini obat tersebut menunjukkan kemampuan menetralkan spektrum luas," jelasnya.

Terapi antibodi telah digunakan sebelumnya untuk infeksi virus dan Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA) telah mengizinkan tiga antibodi monoklonal anti-Sars-CoV-2 untuk pasien pada berbagai tahap. Obat antivirus remdesivir juga diizinkan AS.

Dua pil, Paxlovid buatan Pfizer dan molnupiravir yang dikembangkan Merck, sedang dipertimbangkan izin penggunaan daruratnya oleh FDA. Tidak seperti antibodi monoklonal yang harus ditransfusikan, pil ini dapat dengan mudah dibawa di rumah.

Zhang mengatakan obat-obatan seperti pil memiliki manfaat kenyamanan dan biaya produksi yang lebih rendah tetapi antibodi monoklonal memiliki kekuatannya sendiri.

"Antibodi ini berasal dari manusia sehingga efek sampingnya akan lebih kecil. Aktivitas antivirusnya kuat dan, setelah modifikasi genetik kami, durasi perlindungan efektif bisa sembilan hingga 12 bulan setelah satu infus intravena dua botol kecil antibodi," jelas Zhang.

Jika terapi jenis ini disetujui, bisa digunakan untuk mengobati pasien terinfeksi dan juga kelompok risiko tinggi untuk pencegahan dan penggunaan setelah terpapar, seperti untuk para tenaga medis, staf perbatasan, dan orang yang memiliki masalah sistem imun.

Sementara itu, vaksin Covid-19 yang dikembangkan Zhang dan tim berdasarkan adenovirus yang ditemukan pada simpanse. Vaksin ini dikembangkan bekerja sama dengan produsen vaksin Walvax Biotechnology dan telah menyelesaikan uji coba fase dua.

Zhang mengatakan vaksin itu ditoleransi dengan sangat baik dan kemampuannya untuk memicu respons imun sedang ditinjau.

Habiskan energi dan waktu

Mengembangkan obat dan vaksin Covid-19 telah menghabiskan banyak energi dan waktu dari tugasnya meneliti HIV, tetapi Zhang mengatakan pengalaman itu memperluas cakrawala untuk penelitian HIV.

Hal ini juga memberikan umpan balik positif yang dibutuhkan para ilmuwan dari waktu ke waktu ketika tidak ada harapan adanya terobosan segera dalam penyelidikan reguler mereka.

“Saya merasa para peneliti HIV harus memiliki hati yang kuat untuk terus mengeksplorasi bahkan setelah kemunduran yang tak terhitung jumlahnya. Area ini telah menarik para pemikir terbaik di dunia namun belum ada terobosan besar selama bertahun-tahun. Kami akan menyerah jika tidak memiliki hati yang kuat," kata Zhang.

"Tetapi dengan kegigihan dan tekad kuat, kami masih mencoba dan terus meyakinkan diri kami sendiri bahwa obat dan vaksin HIV itu memungkinkan. Itulah yang dilakukan para ilmuwan."